الملخص الشامل لاختبار الصيدلي SPLE 1448

4. العلاقة بين البنية والفعالية (SAR): تغيير بسيط في البنية قد يغير الألفة بالمستقبل أو الاستقلاب. الأيزومرات الضوئية قد تختلف في الفعالية، مثل S-وارفارين (warfarin) الأقوى من R، وإيسوميبرازول (esomeprazole) هو المتصاوغ S لأوميبرازول. وتتنبأ قاعدة ليبنسكي الخمس بجودة الامتصاص الفموي: وزن جزيئي أقل من 500 وlogP أقل من 5.
5. مراحل تطوير الدواء: ما قبل السريرية، ثم طلب الدواء الجديد قيد البحث (IND)، فالمرحلة I (السلامة والحرائك في متطوعين أصحاء)، والمرحلة II (الفاعلية والجرعة في مرضى)، والمرحلة III (تأكيد في أعداد كبيرة)، ثم طلب التسجيل (NDA)، والمرحلة IV (المراقبة بعد التسويق).
6. الديناميكا الدوائية: المنبه الكامل (full agonist) يعطي أقصى استجابة، والجزئي (partial agonist) أقل منها، والمنبه العكسي (inverse agonist) يخفض النشاط القاعدي. المضاد التنافسي يزيد EC50 دون تغيير Emax. المؤشر العلاجي (therapeutic index) = TD50 ÷ ED50 ويدل على هامش الأمان.
7. أنواع المستقبلات: مستقبلات مقترنة ببروتين G (Gs ترفع cAMP، وGi تخفضه، وGq ترفع IP3 وDAG)، وقنوات أيونية بوابتها ليغاند، ومستقبلات ذات نشاط كيناز التيروزين مثل الإنسولين، ومستقبلات نووية داخل الخلية مثل الستيرويدات.
8. التداخلات الدوائية: المثبطات الشائعة لـ CYP3A4 تشمل كيتوكونازول وكلاريثرومايسين وعصير الجريب فروت، والمحفزات تشمل ريفامبين وكاربامازيبين وفينيتوين وعشبة القديس يوحنا (St John's wort). هناك أيضًا تداخلات تتعلق ببروتين P-gp وتداخلات في الديناميكا الدوائية مثل جمع المهدئات.
9. أدوية معروفة بالتسبب في تشوهات الجنين: وارفارين، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، وإيزوتريتينوين (isotretinoin)، وفالبروات (valproate)، وميثوتريكسات (methotrexate)، وثاليدوميد (thalidomide)، والتتراسيكلينات.
10. الترياقات: أسيتيل سيستئين (N-acetylcysteine) للباراسيتامول، ونالوكسون (naloxone) للأفيونات، وفلومازينيل (flumazenil) للبنزوديازيبينات، وفيتامين K للوارفارين، وبروتامين (protamine) للهيبارين، وأتروبين مع براليدوكسيم للفوسفات العضوية، وفوميبيزول (fomepizole) للميثانول والإيثيلين غليكول، وديفيروكسامين (deferoxamine) للحديد، وأضداد Fab للديجوكسين (digoxin).
11. العقاقير الطبيعية: العقار الخام (crude drug) هو المادة النباتية أو الحيوانية كما هي، وشبه المنقى مستخلص، والمنقى مركب نقي مفرد. الفئات الرئيسية: القلويدات (alkaloids) كالمورفين والأتروبين والكينين، والغليكوزيدات كالديجوكسين من الديجيتال (Digitalis)، والتربينات كالأرتيميسينين من الشيح الصيني، وأمثلة أخرى كالباكليتاكسل من التقسوس (Taxus).
12. المكملات الغذائية: عشبة القديس يوحنا تحفز CYP3A4 وقد تسبب متلازمة السيروتونين مع مضادات الاكتئاب، والجنكة (ginkgo) تزيد خطر النزف مع الوارفارين، وكافا (kava) ترتبط بسمية الكبد، وجرعات فيتامين B6 العالية تسبب اعتلالًا عصبيًا. الفيتامينات الذائبة في الدهون هي A وD وE وK، وفيتامين A بجرعات عالية مسبب للتشوهات.
13. الأشكال الصيدلانية: الأقراص (تفكك ثم ذوبان)، والكبسولات الصلبة والرخوة، والمحاليل والمعلقات (تُرَجّ قبل الاستعمال) والمستحلبات (زيت في ماء أو ماء في زيت)، وأشباه الصلب كالمرهم والكريم والهلام. معادلة نويز-ويتني (Noyes-Whitney) تبين أن سرعة الذوبان تزداد بزيادة مساحة السطح والذوبانية. الطلاء المعوي يحمي من حمض المعدة.
14. نظام التصنيف الحيوي الصيدلاني (BCS): الصنف I ذوبانية عالية ونفاذية عالية، والصنف II ذوبانية منخفضة ونفاذية عالية، والصنف III ذوبانية عالية ونفاذية منخفضة، والصنف IV كلاهما منخفض. الأشكال ممتدة المفعول تشمل المصفوفة والمضخة الحلولية، واللصقات الجلدية تشمل نيتروغليسرين وفنتانيل ونيكوتين.
15. ثبات الدواء: التحلل المائي (hydrolysis) يصيب الإسترات والأميدات مثل الأسبرين والبروكائين، والأكسدة تصيب الإبينفرين وحمض الأسكوربيك وتحد منها مضادات الأكسدة، والتحلل الضوئي يتطلب عبوات معتمة. معادلة أرينيوس تربط الحرارة بسرعة التحلل. t90 للدرجة الصفرية = 0.1 × C₀ ÷ k، وللدرجة الأولى = 0.105 ÷ k.
16. طرق الإعطاء: الوريدي توافره الحيوي 100%، والتحت اللساني يتجاوز المرور الأول عبر الكبد، والفموي يخضع له، والمستقيمي يتجاوز جزءًا منه. الأدوية عالية الاستخلاص الكبدي مثل بروبرانولول (propranolol) وليدوكائين (lidocaine) يتحدد إزالتها بتدفق الدم الكبدي.
17. معادلات الحرائك: k = 0.693 ÷ t½؛ CL = k × Vd؛ الجرعة التحميلية = Css × Vd ÷ F؛ معدل جرعة الصيانة = CL × Css ÷ F؛ يبلغ التركيز المستقر نحو 4–5 أعمار نصف. F = (AUC فموي × جرعة وريدية) ÷ (AUC وريدي × جرعة فموية). كوكروفت-غولت: (140 − العمر) × الوزن ÷ (72 × الكرياتينين)، وتضرب النتيجة في 0.85 للمرأة.
18. الحرائك غير الخطية (ميكايلس-منتن): تتشبع الإنزيمات عند الجرعات العالية فيزداد عمر النصف وترتفع التراكيز بشكل غير متناسب، كما في فينيتوين والإيثانول والأسبرين بجرعات عالية. التكافؤ الحيوي: يجب أن يقع فاصل الثقة 90% لنسبة AUC وCmax بين 80% و125%.
19. التركيب المعقم: توضع التحضيرات في بيئة ISO صنف 5 (غطاء تدفق هوائي أو خزانة سلامة حيوية) داخل غرفة ISO صنف 7 مع غرفة تمهيدية ISO صنف 8. التعقيم بالترشيح بمرشح 0.22 ميكرومتر، واختبار العقامة بالترشيح الغشائي أو الزرع المباشر. الأدوية الخطرة (USP ‏<800>) تحضر في خزانة سلامة حيوية صنف II مع أنظمة نقل مغلقة. يجب تسمية المنتج بتاريخ حد الاستعمال (BUD).
20. الحسابات: النسبة المئوية وزن/حجم تعني غرامًا لكل 100 مل؛ 1:1000 = 0.1% = 1 ملغ/مل. قانون التخفيف C₁V₁ = C₂V₂. الملغ المكافئ (mEq) = الملغ × التكافؤ ÷ الوزن الجزيئي. 1 كغ = 2.2 رطل، وملعقة صغيرة = 5 مل. المساحة السطحية (م²) = الجذر التربيعي لـ (الطول بالسم × الوزن بالكغ ÷ 3600). محلول كلوريد الصوديوم المتساوي التوتر 0.9%.

أخطاء شائعة في هذا الفصل

• ✕ الخلط بين المضاد التنافسي (competitive antagonist) الذي يحرك المنحنى يمينًا دون تغيير الحد الأقصى للاستجابة، والمضاد غير التنافسي الذي يخفض الحد الأقصى
• ✕ الخلط بين فاعلية الدواء (potency، وتقاس بـ EC50) وكفاءته (efficacy، وتقاس بالحد الأقصى Emax)؛ الدواء الأقوى فاعلية ليس بالضرورة الأعلى كفاءة
• ✕ نسيان أن الإزالة (CL) وحجم التوزع (Vd) هما المتغيران المستقلان، وأن عمر النصف يتبعهما: t½ = 0.693 × Vd ÷ CL، لا العكس
• ✕ الظن أن كل الأدوية تتبع حرائك من الدرجة الأولى؛ فينيتوين (phenytoin) والإيثانول يتشبعان، فترتفع التراكيز بأكثر من نسبة زيادة الجرعة
• ✕ الخلط بين محفزات إنزيمات CYP (مثل ريفامبين (rifampin) وكاربامازيبين (carbamazepine)) التي تخفض مستوى الدواء الآخر، والمثبطات (مثل كيتوكونازول (ketoconazole) وكلاريثرومايسين (clarithromycin)) التي ترفعه
• ✕ الخلط بين تركيز النسبة (1:1000) والتركيز المئوي؛ 1:1000 يساوي 0.1% أي 1 ملغ/مل، وليس 1%
• ✕ الخلط بين معيار USP ‏<797> للتركيب المعقم، وUSP ‏<795> لغير المعقم، وUSP ‏<800> للأدوية الخطرة
• ✕ الاعتقاد أن الأشكال ممتدة المفعول يمكن سحقها؛ سحقها يطلق الجرعة كلها دفعة واحدة